Российские и японские ученые выяснили, как развивается злокачественная гипертермия

#Медицина
/
Дата публикации: 15 сентрября 2022, 20:36
Российские и японские ученые выяснили, как развивается злокачественная гипертермия
Пущинский ученый из Института Теоретической и Экспериментальной Биофизики РАН, совместно с японскими коллегами, выявил физический механизм смертельно опасного заболевания – злокачественной гипертермии (Malignant Hyperthermia Syndrome). Результаты их исследований опубликованыв свежем номере журнала PNAS.

Каждому пациенту, которому по доброй воле перед операцией предстоит общая анестезия, всегда приходится отвечать анестезиологу на вопрос (порядка 450 тысяч таких вопросов в день по всему миру) о том, были ли у него или у его родственников прецеденты резкого неконтролируемого повышения температуры при предыдущих случаях анестезии. Вопрос этот не праздный, и связан он со статистикой летальных происшествий. Например, на 50 тыс. таких процедур в день от 6 до 10 человек имеют все шансы умереть, если не осуществить экстренные меры, применение которых в свою очередь не гарантирует полного успеха.

Давно было известно, что за злокачественную гипертермию ответственны мутации внутриклеточных кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума скелетных мышц - RYR1 (ryanodine receptor type 1), которые в процессе инициации общей анестезии переходят в необратимое открытое состояние, приводящее к неконтролируемому выбросу кальция из саркоплазматического ретикулума и вызывающего фатальный гиперметаболизм. За этим следует повышение температуры тела до летального уровня со скоростями порядка 1°C за две-три минуты. В пересчете на массу тела 80 кг это эквивалентно мощности разогрева в 1.9 кВт. Это значит, что умирающий пациент генерирует мощность в четыре раза большую, чем документально зафиксированная, максимальная постоянная мышечная мощность, на которую способен человек – 460 Вт, показанная велосипедистом Альберто Контадором, победителем Тур де Франс 2009.  
До настоящего времени сам активационный механизм, приводящий мутанты RyR1 к ответственности за взрывное выделение тепловой энергии в теле человека был неизвестен.  В работе ученых, являющейся коллаборацией физиков и генетиков, было проведено сравнение тепловой чувствительности активации кальциевых каналов в клетках «здорового типа» и в мутантах RyR1, экспрессированных в эмбриональных клетках человека HEK 293.

Зав. Лабораторией цитотехнологии ИТЭБ РАН, к.ф.-м.н. Вадим Эгонович Цееб, инициатор и исполнитель этого проекта, поддержанного грантом European Commission Human Frontier Science Program, так прокомментировал исследование: «Мы использовали метод, позволивший осуществлять прецизионный и быстрый ультралокальный контроль температуры на микронном пространственном разрешении внутри живой клетки с точностью превосходящей 1°C. Исследование показало, что для мутантов RyR1 их переход в открытое состояние  чрезвычайно чувствителен к повышению температуры в сравнении с культурой клеток «здорового» типа».

Полученные учеными данные позволяют предположить, что когда анестезией запускается каскад процессов выделения тепла, связанного с некоторой тенденцией перехода кальциевых каналов в открытое состояние под действием анестетиков,  именно каналы с мутациями характерными для злокачественной гипертермии (в отличие от каналов клеток «здорового» типа) демонстрируют гиперчувствительный к температуре активационный режим перехода в открытое состояние и “лавинообразно скатываются” во взрывной режим (сходный с физикой процессов цепных ядерных реакций). При этом каждый новый открытый канал провоцирует увеличение тепловыделения, которое в свою очередь вызывает открытие все большего числа каналов. Температурный ответ интегральной кинетики активации RyR1 мутантов становится необратимым, как это происходит в высокоэкзотермических химических реакциях, ускоряемых ростом температуры - феномен положительной обратной связи или температурный разгон/(thermal runaway).

«Мы удовлетворены тем, что наши исследования привели к прояснению механизмов конкретного летального заболевания», - рассказывает В. Цееб, - «однако не менее важен здесь и фундаментальный посыл, указывающий на то, что интегральные явления тепловыделения в живой клетке в такой экстремальной, разбалансированной мутациями ситуации как при злокачественной гипертермии, вероятно лишь экспериментально видимая верхушка айсберга точно настроенного оркестра отрицательных и положительных обратных связей ультралокальной термической активации процессов в живой клетке (в норме), происходящих в наноскопических объемах вблизи открытых ионных каналов клеточных мембран».