Химический способ предсказывать упаковку молекул ускорит процесс создания лекарств

#Химия
/
Источник: InScience.News
/
Дата публикации: 01 марта 2023, 19:51
Химический способ предсказывать упаковку молекул ускорит процесс создания лекарств

Предложен способ, который позволяет количественно оценивать доли конформеров — форм молекул, отличающихся геометрически, — в плохо растворимых лекарствах. С его помощью ученые определили преобладающие виды упаковки молекул противовоспалительной флуфенамовой кислоты в растворе, который лежит в основе соответствующих лекарств. Чтобы избежать побочных эффектов, при создании препарата проводят его дополнительную химическую обработку. Контролировать этот процесс поможет использованный исследователями подход, что позволит получить безопасные и высокоэффективные препараты. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале Materials.

Флуфенамовая кислота — лекарственный препарат, обладающий противовоспалительным и жаропонижающим действием. Она эффективна для лечения артрита и других заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами. Однако в России использование флуфенамовой кислоты ограничено, поскольку она имеет целый ряд побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные расстройства и нарушение работы почек. Побочные эффекты связаны в том числе с низкой растворимостью препарата в воде, что приводит к увеличению необходимой терапевтической дозы. Повысить растворимость и тем самым снизить побочные эффекты можно за счет измельчения лекарственного препарата на частицы микронного размера (что примерно в 50 раз меньше толщины человеческого волоса).

В качестве среды для измельчения зачастую используют сверхкритические флюиды — вещества, которые представляют собой нечто среднее между жидкостью и газом. В такое состояние можно при определенных значениях температуры и давления привести, например, обычный углекислый газ. Он предпочтителен для измельчения препаратов, так как экологически чист — естественен для окружающей среды, — а в виде флюида хорошо растворяет многие органические соединения. На сегодняшний день такая технология улучшения растворимости широко используется в фармацевтике. Например, ее применяют при производстве противовоспалительного препарата ибупрофена. Однако при измельчении лекарств нужно тщательно отслеживать структуру соединений, входящих в состав образующихся кристаллов, поскольку разные конформации молекул могут влиять на биологическую активность соединения.

Ученые из Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН (ИХР, Иваново) предложили новый подход для определения упаковки молекул флуфенамовой кислоты в растворе сверхкритического флюида. Известно, что соединение имеет не менее восьми различных типов кристаллических форм, только часть из которых обладает улучшенными свойствами, а потому наиболее эффективна в качестве лекарств.

Сначала авторы растворили флуфенамовую кислоту в сверхкритическом углекислом газе при давлении, в девяносто раз превышающем атмосферное. Затем полученный раствор проанализировали с помощью уникального подхода на основе спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Этот метод позволяет эффективно определить химическую и пространственную структуру исследуемого вещества по его поведению в магнитном поле высокой частоты. Кроме того, чтобы понять, как среда флюида и физические параметры системы влияют на структуру молекул, авторы провели аналогичный эксперимент с раствором флуфенамовой кислоты в органическом растворителе при атмосферном давлении и комнатной температуре.

Такой подход позволил авторам определить, что в среде сверхкритического флюида преимущественно существует только одна из двух вероятных групп конформеров флуфенамовой кислоты, доля которых составила 83%. При этом в органическом растворителе обе группы конформеров оказались практически равновероятны (51% и 49%). Таким образом, этот подход помог зарегистрировать и количественно определить, как изменяется преобладающая упаковка молекул флуфенамовой кислоты при помещении в раствор углекислого газа.

«Наш подход поможет определять конформацию различных молекул в растворах и флюидах, что позволит еще до проведения измельчения препарата предсказать вероятную упаковку молекул в кристалле, и, как следствие, химические свойства и возможное влияние на человеческий организм. В дальнейшем мы планируем продолжить исследования других биологически активных соединений, чтобы найти эффективные пути их модернизации», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Илья Ходов, доктор физико-математических наук, старший научный сотрудник ИХР РАН.